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科研進展

 

楊巍維研究組合作揭示代謝物α-酮戊二酸激活NF-κB信號通路的第二信使功能

        8月22日,国际学术期刊Molecular Cell在线发表了中國科學院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)杨巍维研究组的最新研究成果:“α-Ketoglutarate-Activated NF-κB Signaling Promotes Compensatory Glucose Uptake and Brain Tumor Development”。该研究揭示了代谢物α-酮戊二酸(α-KG)可发挥第二信使功能,直接激活NF-κB信号通路,增强胶质瘤细胞的葡萄糖摄取,进而促进其在营养匮乏条件下的存活。
 
        肿瘤细胞的快速增殖,胞内旺盛的合成代谢,以及肿瘤内部血管生成的紊乱,造成了肿瘤微环境中多种关键营养元素的匮乏,如葡萄糖匮乏。肿瘤细胞可通过对自身代谢通路的重编程以适应这种营养匮乏,但是潜在的分子机制并不清楚。
 
        杨巍维组的最新研究发现,在葡萄糖匮乏条件下,谷氨酸脱氢酶GDH1第384位丝氨酸(S384)发生磷酸化。GDH1是谷氨酰胺降解途径中的关键酶,它催化谷氨酸反应生成α-KG(图1)。磷酸化的GDH1与IKK复合体相互作用,并在局部产生高浓度α-KG;这些α-KG可直接结合并激活IKKβ其及下游NF-κB信号通路;激活的NF-κB上调了葡萄糖转运体GLUT1的表达,并代偿性地增强了肿瘤细胞葡萄糖摄入,从而维持了肿瘤细胞在糖匮乏条件下的存活。此外,GDH1 S384磷酸化水平与胶质瘤病人预后密切相关。
 
        研究结果首次发现了α-KG作为第二信使激活信号通路的新功能,建立了代谢调控信号转导的新形式,并揭示了NF-κB信号通路在营养应激条件下全新的激活方式。
 
        本研究主要由中科院分子细胞卓越中心(生化与细胞所)杨巍维研究组与大连化学物理研究所李国辉研究组合作完成。广州大学副教授王雄军、生化与细胞所博士生刘瑞隆、中国医科大学第一附属医院曲秀娟为本文共同第一作者,杨巍维研究员和李国辉研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、中國科學院和中组部青年千人计划的资助,数据收集工作得到生化细胞所公共技术服务中心分子平台、细胞平台、化学平台、动物平台和GTP中心的支持。

谷氨酰胺代谢 GLU: 谷氨酸;GLN: 谷氨酰胺;GLC: 葡萄糖

α-KG激活NF-κB信號通路模式圖

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